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自噬（Autophagy）是一种高度保守的真核细胞稳态维持机制，在多种生理和病理过程中扮演重要角色。自噬可以分为非选择性自噬（non-selective or bulk autophagy）和选择性自噬（selective autophagy）。以特定受体介导的、能够识别并降解特异性底物的自噬，被称为选择性自噬 (Kirkin & Rogov, 2019)。内质网（endoplasmic reticulum, ER）是单层膜结构的细胞器，参与细胞内很多关键的生命活动过程，包括蛋白合成、分泌、脂合成以及钙离子的储存等等。ER失稳与多种重大疾病密切相关，因此ER稳态维持机制一直是生命科学的研究热点 (Zhang & Hu, 2016)。ER不仅是自噬起始的关键场所，同时也是自噬的底物，以ER为特异性底物的自噬称为内质网自噬（ER-phagy）。ER-phagy异常导致遗传性感觉神经元障碍症（HSAN-II）等疾病 (Khaminets et al, 2015; Kurth et al, 2009)。在细胞中，ER形成一个完整的网络状结构，而自噬体的直径一般在0.5-1.5微米之间，因此ER-phagy发生一个必需的前提条件是：待降解的ER被片段化成合适的大小（‘bite-sized’ pieces），才可能被自噬体包裹，进而和溶酶体融合后降解。近几年，数个ER-phagy受体陆续被鉴定，这些工作极大地促进了我们对ER-phagy的理解 (Gubas & Dikic, 2022)。但ER膜结构如何被片段化；ER片段化如何与自噬体的识别和包裹耦合；ER-phagy的选择性受体如何特异性识别待降解的ER；ER-phagy是如何响应上游调控信号等等重要生物学问题尚待解答。2023年4月12日，浙江大学国际健康医学研究院的孙启明和Dante Neculai团队合作在Journal of Cell Biology发文题为A regulatory circuit comprising the CBP and SIRT7 regulates FAM134B-mediated ER-phagy。该研究发现FAM134B这一从酵母到人类高度保守的ER-phagy受体，受多级上游信号调控。ER应激信号诱导CBP乙酰转移酶出核至ER，乙酰化FAM134B，触发强烈的FAM134B寡聚化、ER膜片段化和ER-phagy；FAM134B乙酰化促进CAMKII介导的磷酸化，以维持一种更温和的、更长时程的ER-phagy模式；而由SIRT7出核介导FAM134B去乙酰化下调ER-phagy活性，避免内质网过度降解。综上所述，该研究提出了ER膜片段化“先强后弱”级联动态调节模型，为ER-phagy和ER稳态的时空调节提供了更深入的见解，并证明了核衍生因子通过直接调节ER-phagy以响应ER应激信号。
图1. FAM134B（绿色）寡聚化诱导ER膜的片段化 (Jiang et al, 2020; Siggel et al, 2021)
浙江大学医学院博士后王心怡博士和特聘研究员江肖博士（共同通讯）、博士研究生李博然为文章第一作者；孙启明教授和Dante Neculai教授为通讯作者。浙江大学国际健康研究院的刘伟教授、Dante Neculai教授和孙启明教授团队诚聘特聘研究员、博士后和技术员（长期有效）。有意者请参考以下链接：http://www.iim.zju.edu.cn/2023/0208/c56052a2713516/page.htmhttp://www.iim.zju.edu.cn/2023/0222/c56052a2717822/page.htmhttp://www.iim.zju.edu.cn/2022/1208/c56052a2699610/page.htm原文链接： https://doi.org/10.1083/jcb.202201068 制版人：十一 Gubas A, Dikic I (2022) ER remodeling via ER-phagy. Mol Cell 82: 1492-1500 Jiang X, Wang X, Ding X, Du M, Li B, Weng X, Zhang J, Li L, Tian R, Zhu Q, Chen S, Wang L, Liu W, Fang L, Neculai D, Sun Q (2020) FAM134B oligomerization drives endoplasmic reticulum membrane scission for ER-phagy. The EMBO journal 39: e102608 Khaminets A, Heinrich T, Mari M, Grumati P, Huebner AK, Akutsu M, Liebmann L, Stolz A, Nietzsche S, Koch N, Mauthe M, Katona I, Qualmann B, Weis J, Reggiori F, Kurth I, Hubner CA, Dikic I (2015) Regulation of endoplasmic reticulum turnover by selective autophagy. Nature 522: 354-358 Kirkin V, Rogov VV (2019) A Diversity of Selective Autophagy Receptors Determines the Specificity of the Autophagy Pathway. Molecular cell 76: 268-285 Kurth I, Pamminger T, Hennings JC, Soehendra D, Huebner AK, Rotthier A, Baets J, Senderek J, Topaloglu H, Farrell SA, Nurnberg G, Nurnberg P, De Jonghe P, Gal A, Kaether C, Timmerman V, Hubner CA (2009) Mutations in FAM134B, encoding a newly identified Golgi protein, cause severe sensory and autonomic neuropathy. Nature genetics 41: 1179-1181 Siggel M, Bhaskara RM, Moesser MK, I DI, Hummer G (2021) FAM134B-RHD Protein Clustering Drives Spontaneous Budding of Asymmetric Membranes. The journal of physical chemistry letters 12: 1926-1931 Zhang H, Hu J (2016) Shaping the Endoplasmic Reticulum into a Social Network. Trends Cell Biol 26: 934-943  【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 
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发表于 2023-5-7 09:45:52
